Tumori Ereditari Gastrointestinali
Cosa sono i tumori ereditari gastrointestinali?
Circa il 3-5% dei tumori gastrointestinali è causato da mutazioni genetiche trasmesse all’interno della famiglia. Queste mutazioni aumentano il rischio di sviluppare specifici tumori, dando origine a sindromi neoplastiche ereditarie, che coinvolgono prevalentemente l’apparato digerente.La diagnosi di queste mutazioni avviene attraverso un test genetico eseguito su un campione di sangue. Se viene identificata una mutazione in un individuo (chiamato probando), i familiari stretti (genitori, fratelli e figli) possono essere sottoposti al test per verificare la presenza della stessa mutazione. Questo processo consente di identificare i membri della famiglia a rischio più elevato e di pianificare programmi di sorveglianza mirata, contribuendo a prevenire l’insorgenza di tumori.
Le persone a rischio vengono monitorate con esami specifici, e in alcuni casi, possono essere sottoposte a terapie preventive, sia mediche che chirurgiche. Le linee guida internazionali forniscono indicazioni su come gestire questi pazienti, con l’obiettivo di ridurre il rischio di tumori e diminuire la mortalità nelle famiglie affette.
La gestione delle sindromi ereditarie richiede un approccio multidisciplinare che coinvolge specialisti come genetisti, oncologi, chirurghi, radiologi e psicologi. Tra le principali sindromi ereditarie gastrointestinali troviamo:
La sindrome di Lynch
La sindrome di Lynch è una condizione ereditaria che aumenta significativamente il rischio di sviluppare tumori, in particolare quelli del colon (grosso intestino) e dell‘endometrio (l’utero). Tuttavia, anche altri organi sono a maggior rischio di ammalarsi rispetto alla popolazione generale, come lo stomaco, l’ovaio, il pancreas, il rene, il sistema nervoso centrale e la pelle.
Questa sindrome è causata da mutazioni nei geni che riparano i danni al DNA, noti come geni del mismatch repair (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Anche il gene EPCAM, se mutato, può contribuire allo sviluppo della sindrome. La trasmissione è autosomica dominante, il che significa che ogni figlio di una persona portatrice della mutazione ha una probabilità del 50% di ereditarla, aumentando il rischio di sviluppare tumori.
La sindrome di Lynch si riconosce spesso per la presenza di tumori in diverse generazioni della stessa famiglia, soprattutto del colon e dell’endometrio, che tendono a manifestarsi in età più giovane rispetto alla popolazione generale.
Tipicamente le neoplasie che si presentano in sindrome di Lynch hanno la caratteristica della instabilità microsatellitare. Questa caratteristica, importante anche per la terapia medica (immunoterapia) in caso di tumori avanzati, può essere evidenziata anche grazie ad un semplice test immunoistochimico, per ora utilizzato soprattutto per i tumori del grosso intestino e dell’endometrio. Il test immunoistochimico eseguito sui tumori del colon e dell’endometrio di tutti i nuovi casi incidenti, può essere usato per identificare i pazienti che più probabilmente possono avere la sindrome di Lynch, a cui proporre la consulenza genetica e confermare o meno che siano portatori della sindrome. Questo sistema di identificazione della sindrome di Lynch, partendo dal test immunoistochimico sui nuovi casi di tumore del colon o dell’endometrio, prende il nome di screening universale ed è attivo in molte realtà italiane, fra cui anche nella realtà padovana.
Rischi e Sorveglianza
Le persone con la sindrome di Lynch hanno un rischio di sviluppare tumori nel corso della vita che varia dal 10% al 50%, a seconda del gene coinvolto. Per ridurre questo rischio, esistono specifici programmi di sorveglianza, tra cui:
- Colonscopia ogni 18 mesi, a partire dai 20-25 anni, sia per uomini che per donne.
- Visite ginecologiche annuali per le donne, a partire dai 25-30 anni, per monitorare eventuali tumori dell’endometrio e delle ovaie.
Altri organi possono essere sorvegliati, dopo discussione multidisciplinare.
Prevenzione e Trattamento
È possibile proporre la prevenzione farmacologica con acido acetilsalicilico (aspirina), che può ridurre il rischio di tumori. Tuttavia, non si raccomanda la rimozione preventiva del colon, poiché la colonscopia regolare ha dimostrato di essere efficace nel rilevare precocemente il cancro e nel ridurre la mortalità.
La chirurgia del colon (resezione colica) è riservata ai casi in cui sono presenti adenomi (polipi) non rimovibili endoscopicamente o quando viene diagnosticato un carcinoma. Le persone con sindrome di Lynch che seguono i programmi di sorveglianza raccomandati hanno ottime prospettive di sopravvivenza.
Per le donne, in alcuni casi può essere raccomandata la istero-annessiectomia profilattica (rimozione di utero e ovaie), soprattutto se hanno concluso il loro desiderio di maternità e sono vicine all’età della menopausa. Questa decisione viene sempre presa dopo un’attenta valutazione con un team multidisciplinare.
Le Poliposi
Le poliposi ereditarie sono sindromi che causano la formazione di numerosi polipi nel tratto gastrointestinale, aumentando il rischio di sviluppare tumori. Si dividono in tre principali categorie: (1) Poliposi Adenomatose, (2) Poliposi Amartomatose e (3) Poliposi Serrate.
(1)Le Poliposi adenomatose:
i polipi sono per lo più adenomi, ossia tumori benigni delle cellule epiteliali che possono evolvere verso il cancro. Fanno parte delle poliposi adenomatosi la Poliposi adenomatosa familiare (FAP), la Poliposi associata al gene MutYH (MAP) e la Poliposi non associate a mutazione di APC o MutYH
Poliposi adenomatosa familiare (FAP)
La FAP è determinata da una mutazione del gene APC ed è una sindrome autosomica dominante: vuol dire che un soggetto portatore di mutazione ha una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione e quindi la sindrome, ogni volta che concepisce un figlio.
Questa sindrome colpisce già dall’adolescenza, con la formazione di centinaia o migliaia di polipi nel colon e nel retto. Se non trattata, la FAP comporta un rischio del 100% di sviluppare un carcinoma del colon nel corso della vita, in genere a partire dai 18 anni.
Oltre agli adenomi del colon e del retto, i pazienti FAP sviluppano polipi della mucosa ossintica gastrica e adenomi del duodeno. Possono sviluppare tumori desmoidi, tumori della tiroide, fibromi, osteomi, cisti sebacee. Raramente tumori del sistema nervoso centrale. Gli adenomi del duodeno possono degenerare in carcinomi e vanno accuratamente sorvegliati e trattati endoscopicamente o chirurgicamente. I tumori desmoidi, possono rimanere poco sintomatici, ma possono dare complicanze rilevanti come dolore cronico, occlusione intestinale, idronefrosi (occlusione delle vie urinarie). Essi richiedono un trattamento innanzitutto medico e molto raramente chirurgico, sempre discussi in ambito multidisciplinare
Trattamento: Poiché il rischio di degenerazione maligna degli adenomi del grosso intestino è certo nel corso della vita, la FAP è l’unica sindrome neoplastica ereditaria gastrointestinale per cui è indicata sempre la colectomia profilattica, generalmente dopo i 18 anni di età. Chirurgia profilattica vuol dire che il colon viene rimosso chirurgicamente prima che si sviluppi una neoplasia maligna. Il retto può essere, o meno, risparmiato, in base al tipo di mutazione, al numero e alle dimensioni dei polipi rettali.
Poliposi associata al gene MutYH (MAP)
La MAP è una sindrome a trasmissione autosomica recessiva, cioè è necessario che siano mutati entrambi gli alleli del gene MutYH per avere la poliposi. Nelle famiglie MAP non si vedono generazioni successive affette da poliposi, ma più facilmente fratelli affetti da poliposi.
La MAP frequentemente si presenta con una forma di poliposi più attenuata rispetto alla FAP ed una insorgenza della poliposi più tardiva (età giovane-adulta) anche se raramente può manifestarsi con una presentazione clinica molto simile alla FAP. Il rischio di degenerazione neoplastica della poliposi colica è elevato, ma non raggiunge il 100% della FAP. La MAP può associarsi ad adenomi duodenali: anch’essi ovviamente vanno sorvegliati e trattati.
Trattamento: Poiché frequentemente la MAP si presenta con decine (non centinaia o migliaia) di polipi, spesso il rischio di degenerazione neoplastica può essere gestito endoscopicamente, con sessioni ripetute di endoscopia e polipectomie. Altre volte è necessario proporre al paziente una resezione chirurgica del colon quando l’endoscopia non è adeguata per gestire il rischio di degenerazione neoplastica o quando sia diagnosticato un carcinoma invasivo. Per questo la decisione del trattamento deve essere presa in un setting multidisciplinare.
- Poliposi non associate a mutazione di APC o MutYH
Negli ultimi anni, si è resa evidente una condizione clinica, più frequente nell’età adulta fra i 40-60 anni, caratterizzata dalla presenza di alcune decine di polipi (più di 10 e meno di 100 per definizione) del grosso intestino, soprattutto adenomi dal punto di vista istologico. Anche in questi casi è indicata la consulenza genetica ed un management multidisciplinare. La possibilità di trovare una mutazione nei geni APC e MutYH in questi pazienti, dipende dall’età di insorgenza e dal numero dei polipi, ma più di 2/3 dei casi rimangono senza una causa genetica nota.
La gestione del paziente può essere endoscopica o chirurgica, ma sempre discussa in ambito multidisciplinare considerando ovviamente anche età, comorbilità, aderenza del paziente ai controlli ed aspettative del paziente.
(2)Le Poliposi amartomatose:
Le poliposi amartomatose costituiscono un gruppo eterogeneo di sindromi caratterizzate dalla presenza di polipi del tratto gastrointestinale, che sono soprattutto amartomi: proliferazioni non neoplastiche di tessuti normalmente presenti nell’organo in cui i polipi si sviluppano. Sono malattie autosomiche dominanti, a penetranza variabile.
- Sindrome di Peutz-Jeghers: Causata da una mutazione nel gene STK11 (LKB1), questa sindrome è associata alla comparsa di polipi nell’intestino, nonché a un aumentato rischio di tumori in vari organi, tra cui pancreas, ovaie e seno.
- Poliposi Giovanile: Causata da mutazioni nei geni SMAD4 o BMPR1A, si manifesta principalmente in età giovanile con polipi che possono causare anemia, sanguinamento e sintomi intestinali. Esiste anche un rischio aumentato di tumori gastrointestinali. La Poliposi giovanile può essere associata ad teleangectasia emorragica ereditaria.
- Sindrome di Cowden: Legata a mutazioni nel gene PTEN, è associata a polipi gastrointestinali, ma anche a un elevato rischio di tumori al seno, alla tiroide e all’apparato genitale.
Queste sindromi possono dare sintomi secondari a complicanze legate alla presenza dei polipi amartomatosi quali: anemia, sanguinamenti gastrointestinali, occlusione intestinale o subocclusione intestinali. Si associano inoltre ad un aumentato rischio di tumori gastrointestinali e di altre sedi (apparato genitale femminile, mammella, tiroide, pancreas).
Anche per queste sindromi sono previsti protocolli internazionali di sorveglianza.
(3)Le Poliposi Serrate:
testo in allestimento
Il carcinoma gastrico ereditario
Il carcinoma gastrico si presenta come parte di alcune sindromi ereditarie gastrointestinali: la sindrome di Lynch e la sindrome di Peutz-Jeghers. Tuttavia, esistono condizioni in cui il carcinoma gastrico è la principale neoplasia familiare, come nel caso del carcinoma gastrico diffuso ereditario (HDGC).- Carcinoma gastrico diffuso ereditario (HDGC): E’ una sindrome genetica rara caratterizzata da un rischio molto elevato di sviluppare carcinoma gastrico diffuso, che di solito compare in giovane età. Nelle donne, c’è anche un rischio aumentato di sviluppare carcinoma lobulare della mammella. In alcune famiglie, i portatori della mutazione possono presentare anche labio-palatoschisi (una malformazione congenita del palato).
- Gastric Adenocarcinoma and Proximal Polyposis of the Stomach (GAPPS): E’ una condizione ereditaria estremamente rara, caratterizzata da una poliposi intensa nella parte superiore dello stomaco (fondo e corpo gastrico), senza coinvolgimento significativo del duodeno o del colon. Questa sindrome è causata da una mutazione nel promotore del gene APC e comporta un elevato rischio di sviluppare carcinoma gastrico. Anche in questo caso, la gastrectomia totale profilattica può essere indicata per prevenire il cancro.
- Carcinoma gastrico intestinale familiare: Quando vi sia presenza in una famiglia di carcinoma gastrico, non di istotipo diffuso, in 2 soggetti, parenti di 1°grado fra loro (uno ammalato prima dei 50 anni) o in tre soggetti a qualsiasi età ed una sindrome ereditaria può essere esclusa, si parla di carcinoma gastrico intestinale familiare. Per questa condizione non è nota ancora una mutazione genetica responsabile ed è importante una sorveglianza endoscopica accurata.
Il carcinoma pancreatico ereditario e familiare
Il carcinoma pancreatico si presenta come parte di alcune sindromi ereditarie: la sindrome di Lynch (mutazione nei geni del mismatch repair), la sindrome ereditaria mammella ovaio (mutazione nei geni BRCA1 e 2), la sindrome di Peutz-Jeghers (mutazione del gene STK11) , la sindrome del melanoma ereditario (mutazione del gene CDKN2A), la pancreatite ereditaria (mutazione del gene PRSS1).
Quando il carcinoma pancreatico si presenta in almeno due parenti di primo grado o in tre parenti di qualsiasi grado all’interno della stessa famiglia, senza una delle suddette mutazioni genetiche, si parla di carcinoma pancreatico familiare. In questo caso, non è ancora stata identificata una mutazione genetica specifica, ma si ritiene che fattori ereditari non ancora noti possano influire.
Sorveglianza e prevenzione
Per le persone con una storia familiare di carcinoma pancreatico, esistono protocolli di sorveglianza mirati a identificare precocemente eventuali segni della malattia. Questi protocolli prevedono esami periodici come la Risonanza Magnetica(RM) e/o l’ecoendoscopia (un esame che combina ecografia ed endoscopia), da eseguire con cadenza annuale. La sorveglianza è fondamentale per ridurre il rischio di diagnosi tardive e migliorare le possibilità di trattamento.