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Introduzione
Una percentuale variabile del 3-5% dei tumori gastrointestinali riconoscono come causa principale della loro insorgenza una mutazione genetica ereditabile e trasmissibile.
La presenza di una mutazione genetica che predispone a tumori costituisce generalmente una sindrome, cioè un insieme di condizioni patologiche diverse, ma accomunate dalla stessa causa: è più corretto quindi parlare di sindromi neoplastiche ereditarie di prevalente interesse gastrointestinale.
Una mutazione (variante patogenetica) si rileva con un test di biologia molecolare su un prelievo ematico o salivare.
Se in un soggetto (detto probando) viene identificata una mutazione responsabile di una sindrome neoplastica ereditaria, quella stessa mutazione può essere ricercata nei parenti di primo grado (genitori, fratelli e figli) del probando, potendo distinguere i soggetti con rischio maggiore della popolazione generale di sviluppare tumori (hanno la stessa mutazione del probando), dai soggetti che hanno lo stesso rischio della popolazione generale di sviluppare tumori (non hanno ereditato la mutazione nota nel probando). Questo processo di identificazione dei soggetti a rischio consente di ottimizzare la sorveglianza nella famiglia. Infatti una volta che la mutazione viene identificata in un parente del probando, la ricerca viene effettuata a cascata sui parenti di primo grado di quest’ultimo, identificando man mano tutti i soggetti a rischio della famiglia.
Ai soggetti a rischio di una famiglia viene proposta una sorveglianza e a volte una terapia: medica o chirurgica.
Per le principali sindromi neoplastiche ereditarie esistono linee guida per la sorveglianza e per la terapia dei soggetti portatori della mutazione responsabile della sindrome. Quindi, quando i soggetti a rischio della famiglia sono stati identificati, dopo la consulenza genetica e l’esecuzione di un test di biologia molecolare (test genetico), a questi soggetti viene proposta una sorveglianza e a volte una terapia.
Sorveglianza e terapia hanno dimostrato di poter ridurre l’incidenza del carcinoma invasivo e comunque di ridurre sensibilmente la mortalità per tumore nelle famiglie con sindrome genetica neoplastica ereditaria.
Da quanto sopra esposto, si capisce che la gestione di un soggetto e di una famiglia portatori di una sindrome genetica neoplastica è un processo complesso, che coinvolge più specialisti. La gestione multidisciplinare è fondamentale.
I professionisti più frequentemente coinvolti nella gestione di una famiglia con sindrome neoplastica ereditaria sono: il biologo molecolare, il medico genetista, lo psicologo clinico, il medico endoscopista, il medico chirurgo, il medico ginecologo, il medico radiologo, il medico patologo, il medico oncologo, l’infermiere professionale con particolare training in materia.
Le principali sindromi neoplastiche ereditarie, di prevalente interesse gastro-intestinale sono:
- La sindrome di Lynch
- Le poliposi
- Il tumore gastrico ereditario
- Il carcinoma pancreatico ereditario
La sindrome di Lynch.
La sindrome di Lynch si caratterizza per un rischio aumentato di sviluppare soprattutto tumori del grosso intestino e dell’endometrio. Anche altri organi sono a maggior rischio di ammalarsi di tumore rispetto alla popolazione generale: piccolo intestino, stomaco, ovaio, rene e vie urinarie, pancreas, sistema nervoso centrale, cute (tumori Lynch correlati).
I geni coinvolti nello sviluppo della sindrome sono i geni del mismatch repair: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Anche mutazioni del gene EPCAM possono causare la sindrome di Lynch. La sindrome di Lynch è una sindrome autosomica dominante: vuol dire che un soggetto portatore di mutazione ha una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione e quindi un aumentato rischio di neoplasia, ogni volta che concepisce un figlio. La trasmissione autosomica dominante si evidenzia anche con la presenza in generazioni successive di tumori Lynch correlati (specialmente colon ed endometrio), spesso ad un’età più precoce rispetto alla popolazione generale.
Tipicamente le neoplasie che si presentano in sindrome di Lynch hanno la caratteristica della instabilità microsatellitare. Questa caratteristica, importante anche per la terapia medica (immunoterapia) in caso di tumori avanzati, può essere evidenziata anche grazie ad un semplice test immunoistochimico, per ora utilizzato soprattutto per i tumori del grosso intestino e dell’endometrio. Il test immunoistochimico eseguito sui tumori del colon e dell’endometrio di tutti i nuovi casi incidenti, può essere usato per identificare i pazienti che più probabilmente possono avere la sindrome di Lynch, a cui proporre la consulenza genetica e confermare o meno che siano portatori della sindrome. Questo sistema di identificazione della sindrome di Lynch, partendo dal test immunoistochimico sui nuovi casi di tumore del colon o dell’endometrio, prende il nome di screening universale ed è attivo in molte realtà italiane, fra cui anche nella realtà padovana.
Il rischio di ammalarsi di tumore nel corso della vita in chi è portatore della mutazione va dal 10% al 50%, dipendentemente dal gene responsabile della sindrome.
La sorveglianza prevede una colonscopia ogni 18 mesi a partire da 20-25 anni di età per entrambi i sessi.
Per il sesso femminile è raccomandata anche una visita ginecologica, annuale a partire dai 25-30 anni di età
Altri organi possono essere sorvegliati, dopo discussione multidisciplinare.
È possibile proporre una prevenzione farmacologica con l’acido acetilsalicilico.
Non è raccomandata chirurgia gastrointestinale profilattica, poiché la colonscopia è dimostrata efficace nella diagnosi precoce e nel ridurre l’incidenza del cancro e la mortalità cancro correlata.
La resezione colica è indicata quando vi siano uno o più adenomi non asportabili endoscopicamente o quando vi sia la diagnosi di un carcinoma. È dimostrato che la sopravvivenza per carcinoma del colon e dell’endometrio, in soggetti con sindrome di Lynch che rispettano i consigli di sorveglianza, è eccellente.
La istero-annessiectomia profilattica (cioè in assenza di diagnosi preoperatoria di tumore) può essere indicata in donne che abbiamo concluso il loro desiderio di maternità e che si trovino vicino all’età media della menopausa, sempre dopo colloquio multidisciplinare.
Le poliposi si distinguono in Poliposi Adenomatose, Poliposi amartomatose e Poliposi serrate.
A) Le Poliposi adenomatose
Nelle poliposi adenomatose i polipi sono prevalentemente adenomi, neoplasie epiteliali benigne che possono avere diversi gradi di displasia.
- Poliposi adenomatosa familiare o Familial Adenomatous Polyposis coli (FAP).
La FAP è una sindrome caratterizzata dall’insorgenza già in età adolescenziale, di centinaia o migliaia di adenomi del colon e del retto. La possibilità di sviluppare carcinoma del colon è del 100% nel corso della vita con un rischio che diventa significativo, in genere, dopo i 18 anni di età.
Oltre agli adenomi del colon e del retto, i pazienti FAP sviluppano polipi della mucosa ossintica gastrica e adenomi del duodeno. Possono sviluppare tumori desmoidi, tumori della tiroide, fibromi, osteomi, cisti sebacee. Raramente tumori del sistema nervoso centrale. Gli adenomi del duodeno posso degenerare in carcinomi e vanno accuratamente sorvegliati e trattati endoscopicamente o chirurgicamente. I tumori desmoidi, possono rimanere poco sintomatici, ma possono dare complicanze rilevanti come dolore cronico, occlusione intestinale, idronefrosi (occlusione delle vie urinarie). Essi richiedono un trattamento innanzitutto medico e molto raramente chirurgico, sempre discussi in ambito multidisciplinare.
Poiché il rischio di degenerazione maligna degli adenomi del grosso intestino è certo nel corso della vita, la FAP è l’unica sindrome neoplastica ereditaria gastrointestinale per cui è indicata sempre la colectomia profilattica, generalmente dopo i 18 anni di età. Chirurgia profilattica vuol dire che il colon viene rimosso chirurgicamente prima che si sviluppi una neoplasia maligna. Il retto può essere, o meno, risparmiato, in base al tipo di mutazione, al numero e alle dimensioni dei polipi rettali.
La FAP è determinata da una mutazione del gene APC ed è una sindrome autosomica dominante: vuol dire che un soggetto portatore di mutazione ha una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione e quindi la sindrome, ogni volta che concepisce un figlio.
- Poliposi associata al gene MutYH (MAP)
La MAP può raramente avere un fenotipo (cioè un’espressione clinica) simile alla FAP, ma più frequentemente si presenta con una forma di poliposi più attenuata ed una insorgenza della poliposi più tardiva (età giovane-adulta). Il rischio di degenerazione neoplastica della poliposi colica è elevato, ma non raggiunge il 100% della FAP. La MAP può associarsi ad adenomi duodenali: anch’essi ovviamente vanno sorvegliati e trattati.
Poiché frequentemente la MAP si presenta con decine (non centinaia o migliaia) di polipi, spesso il rischio di degenerazione neoplastica può essere gestito endoscopicamente, con sessioni ripetute di endoscopia e polipectomie. Altre volte è necessario proporre al paziente una resezione chirurgica del colon quando l’endoscopia non è adeguata per gestire il rischio di degenerazione neoplastica o quando sia diagnosticato un carcinoma invasivo. Per questo la decisione del trattamento deve essere presa in un setting multidisciplinare.
La MAP è una sindrome a trasmissione autosomica recessiva, cioè è necessario che siano mutati entrambi gli alleli del gene MutYH per avere la poliposi. Nelle famiglie MAP non si vedono generazioni successive affette da poliposi, ma più facilmente fratelli affetti da poliposi.
- Poliposi non associate a mutazione di APC o MutYH
Negli ultimi anni, si è resa evidente una condizione clinica, più frequente nell’età adulta fra i 40-60 anni, caratterizzata dalla presenza di alcune decine di polipi (più di 10 e meno di 100 per definizione) del grosso intestino, soprattutto adenomi dal punto di vista istologico. Anche in questi casi è indicata la consulenza genetica ed un management multidisciplinare. La possibilità di trovare una mutazione nei geni APC e MutYH in questi pazienti, dipende dall’età d’insorgenza e dal numero dei polipi, ma più di2/3 dei casi rimangono senza una causa genetica nota.
La gestione del paziente può essere endoscopica o chirurgica, ma sempre discussa in ambito multidisciplinare considerando ovviamente anche età, co-morbilità, aderenza del paziente ai controlli ed aspettative del paziente.
B) Le Poliposi amartomatose
Le poliposi amartomatose costituiscono un gruppo eterogeneo di sindromi caratterizzate dalla presenza di polipi del tratto gastrointestinale, che sono soprattutto amartomi: proliferazioni non neoplastiche di tessuti normalmente presenti nell’organo in cui i polipi si sviluppano.
Le poliposi amartomatose sono estremamente rare e sono principalmente la sindrome di Peutz-Jeghers (mutazione del gene STK11 (LKB1), la Poliposi giovanile (mutazione del gene SMAD4 o del gene BMPR1A) e la sindrome di Cowden (mutazione del gene PTEN). La Poliposi giovanile può essere associata ad teleangectasia emorragica ereditaria. Sono malattie autosomiche dominanti, a penetranza variabile.
Esse si caratterizzano, clinicamente per le complicanze che possono dare i polipi: anemizzazione, sanguinamento o sintomi occlusivi o subocclusivi, specialmente in età pediatrica-giovanile e per l’aumentato rischio di tumori gastrointestinali e di altre sedi (apparato genitale femminile, mammella, tiroide, pancreas)
Anche per queste sindromi sono previsti protocolli internazionali di sorveglianza.
Il carcinoma gastrico ereditario
Il carcinoma gastrico si presenta come parte di alcune sindromi ereditarie gastrointestinali: la sindrome di Lynch e la sindrome di Peutz-Jeghers.
Vi sono alcune condizioni in cui il carcinoma gastrico e la principale manifestazione neoplastica.
- Il carcinoma gastrico diffuso ereditario (HDGC). Questa rara sindrome genetica si caratterizza per un elevato rischio di ammalare di carcinoma gastrico diffuso in giovane età; nelle donne c’è un rischio elevato di carcinoma lobulare della mammella. In alcune famiglie i soggetti portatori di mutazione possono presentare labio-palatoschisi.
Questa sindrome è determinata da una mutazione del gene CDH1 ed è trasmessa in modo autosomico dominante. Più raramente anche mutazioni del gene CTNNA1 possono portare a HDGC
La sorveglianza endoscopica si è rilevata finora insufficiente a diagnosticare precocemente la il carcinoma invasivo e, nei soggetti portatori di mutazione che hanno storia familiare di carcinoma gastrico, è indicata, dopo i 20 anni di età, la gastrectomia totale profilattica, sempre dopo discussione multidisciplinare del caso.
Anche le mammelle vanno sorvegliate nella donna con mutazione CDH1 e la mastectomia profilattica può essere discussa.
- Gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach (GAPPS). Si tratta di una condizione molto rara, dominate da una poliposi massima del fondo-corpo gastrico in assenza di una significativa poliposi duodenale e colica. E’ determinata da un amutazione del promotore del gene APC e si associa ad un elevato rischio di carcinoma gastrico. La gastrectomia totale profilattica può essere indicata.
Quando vi sia presenza in una famiglia di carcinoma gastrico, non di istotipo diffuso, in 2 soggetti, parenti di 1°grado fra loro (uno ammalato prima dei 50 anni) o in tre soggetti a qualsiasi età ed una sindrome ereditaria può essere esclusa, si parla di carcinoma gastrico intestinale familiare. Per questa condizione non è nota ancora una mutazione genetica responsabile.
Il carcinoma pancreatico ereditario e familiare.
Il carcinoma pancreatico si presenta come parte di alcune sindromi ereditarie: la sindrome di Lynch (mutazione nei geni del mismatch repair), la sindrome ereditaria mammella ovaio ( mutazione nei geni BRCA1 e 2), la sindrome di Peutz-Jeghers (mutazione del gene STK11) , la sindrome del melanoma ereditario (mutazione del gene CDKN2A), la pancreatite ereditaria (mutazione del gene PRSS1).
Quando vi sia presenza di carcinoma pancreatico in due parenti fra loro di primo grado o in tre parenti di qualsiasi grado in una famiglia ed una delle suddette mutazioni può essere esclusa, si parla di carcinoma pancreatico familiare. Per questa condizione non è nota ancora una mutazione genetica responsabile.
Vi sono dei protocolli di sorveglianza per il carcinoma pancreatico familiare che prevedono l’esecuzione di una Risonanza Magnetica e/o di una ecoendoscopia, con scadenze annuali.
Gruppo di Lavoro
Pucciarelli Salvatore
