NEOPLASIE NEUROENDOCRINE DEL PANCREAS

Il pancreas è una ghiandola digestiva costituita da due componenti: una esocrina che versa le secrezioni (enzimi digestivi) nel duodeno e una endocrina che versa le proprie secrezioni (ormoni pancreatici: insulina, glucagone…) direttamente nel sangue. La componente esocrina è costituita da tessuto ghiandolare e da un sistema ramificato di dotti che convogliano le secrezioni enzimatiche nel dotto principale (dotto di Wirsung) che sbocca nel duodeno insieme al coledoco.

Le neoplasie che originano dal pancreas endocrino (isole di Langerhans) sono rare e distinte in tumori funzionanti (insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, somatostatinoma, VIPoma…) e non funzionanti, in base alla capacità di produrre e versare nel sangue ormoni in grado di determinare una sindrome clinica. I tumori endocrini del pancreas possono essere benigni o maligni; in ogni caso la sopravvivenza, a parità di stadio della malattia, è nettamente più lunga rispetto al classico carcinoma pancreatico.

La diagnosi si avvale di esami ematochimici (dosaggio dei marcatori dei tumori endocrini: cromogranina A ed enolasi neuronale specifica-NSE). La localizzazione e la stadiazione dei tumori endocrini pancreatici sono eseguite mediante ecografia, TC, RMN ed ecoendoscopia. Per identificare sia la sede del tumore primitivo sia eventuali metastasi a distanza (fegato, linfonodi, polmoni, ossa, etc.) è indicata anche una 68Ga-DOTANOC PET/TC, che sfrutta la presenza di recettori cellulari per la somatostatina in molti tumori endocrini e utilizza dei derivati della somatostatina marcati con sostanze radioattive.

La strategia diagnostica e terapeutica varia in relazione ai diversi tipi di tumore endocrino del pancreas e richiede grande esperienza di equipe multidisciplinari. Il trattamento dei tumori endocrini è costituito dalle seguenti opzioni:

• L’intervento chirurgico, per asportare completamente il tumore primitivo e le eventuali metastasi. Per i tumori funzionanti, si assiste alla scomparsa dei sintomi. Nel caso non sia possibile un intervento radicale, anche la parziale riduzione del tumore (debulking) è utile a prolungare la sopravvivenza del paziente e a migliorarne la qualità della vita.
  2) La terapia locoregionale, con procedure che procurano la morte delle cellule tumorali con mezzi fisici (radiofrequenza, alcool o microonde, attuabili sia per via percutanea sia durante l’intervento chirurgico) o chiudendo l’afflusso di sangue alle metastasi epatiche con procedure radiologiche (embolizzazione).
  3) La terapia sistemicaè indicata nei pazienti con malattia residua dopo chirurgia non radicale e/o terapia locoregionale. Si usano farmaci derivati della somatostatina (analoghi della somatostatina), farmaci a bersaglio molecolare (Everolimus e Sunitinib) e la radioterapia metabolica. La chemioterapia è utilizzata per i tumori più aggressivi.

INSULINOMA

L’insulinoma è la neoplasia endocrina pancreatica più frequente. Il quadro clinico è caratterizzato da sintomi conseguenti all’ipoglicemia. Per porre la diagnosi di insulinoma ci si avvale del test del digiuno prolungato (fino a 72 ore) e di indagini per la localizzazione del tumore (ecografia, TC, RMN). La terapia di scelta è l’asportazione chirurgica del tumore (enucleazione del tumore o resezione pancreatica) e porta in genere a guarigione definitiva.

GASTRINOMA

Il gastrinoma è il secondo più comune tumore endocrino del pancreas. Localizzato nel pancreas o nel duodeno, è maligno nel 60% dei casi e in molti casi è associato a una sindrome familiare di adenomatosi multiendocrina (MEN-1). Il quadro clinico è dovuto agli effetti dell’eccesso di secrezione acida dallo stomaco (malattia ulcerosa gastrointestinale, esofagite e diarrea), legato allo stimolo continuo esercitato dall’ormone gastrina prodotto dal tumore. La diagnosi viene fatta con esami del sangue (gastrinemia) e test specifici. La localizzazione del tumore si effettua mediante ecografia, TC, RMN, Ecoendoscopia, 68Ga-DOTANOC PET/TC. È opportuno iniziare con la terapia medica (farmaci antisecretori gastrici) per ottenere un controllo dei sintomi. Il trattamento chirurgico è mirato all’asportazione del tumore (enucleazione o resezione duodenale e/o pancreatica).

TUMORI NEUROENDOCRINI NON FUNZIONANTI

Circa tre quarti dei tumori endocrini pancreatici attualmente diagnosticati non dà sintomi specifici. Il quadro clinico dipende dalla sede e dal volume del tumore (ittero, nausea e vomito, dolore e calo ponderale). Circa la metà sono scoperti casualmente a seguito di indagini eseguiti per altre patologie. La localizzazione e la stadiazione sono agevoli grazie all’ecografia, alla TAC e alla RNM. E’ importante eseguire una 68Ga-PET/TAC, sia per la successiva scelta terapeutica sia per identificare eventuali recidive dopo il trattamento. La terapia di scelta nei tumori sintomatici è chirurgica. Rispetto ai tumori esocrini del pancreas, essi hanno in genere una crescita più lenta (40% di sopravvivenza a 5 anni), per cui è possibile una maggiore aggressività nel trattamento chirurgico rispetto al carcinoma pancreatico. I tumori endocrini di piccole dimensioni (<2 cm), invece, sono per la maggior parte benigni; in questi casi si può evitare il trattamento chirurgico e si mantengono piuttosto in osservazione nel tempo.

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE DELL’INTESTINO TENUE

Definite in passato “carcinoidi del midgut”, sono spesso diagnosticate in fase avanzata, quando già presentano metastasi linfonodali, epatiche e/o peritoneali. Con il progredire della malattia, ostruzioni, perforazioni o sanguinamenti dovuti alla neoplasia possono richiedere un intervento chirurgico d’urgenza. Queste neoplasie secernono serotonina e causano la sindrome da carcinoide. La diagnosi si avvale di esami del sangue e urinari (cromogranina, serotonina e suoi cataboliti) e di esami di imaging, come la TAC e la 68Ga-PET/TAC. Il trattamento chirurgico richiede un’equipe con competenza specifica, date le particolarità di queste neoplasie. Il trattamento chirurgico richiede una resezione intestinale con linfoadenectomia estesa e, in caso di malattia metastatica, è necessaria l’asportazione e/o l’ablazione delle metastasi epatiche, oppure una resezione epatica. La terapia medica si avvale principalmente degli analoghi della somatostatina, mentre la chemioterapia in questo tipo di neoplasie non è raccomandata.

NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE e ALTRE PATOLOGIE ENDOCRINE GENETICAMENTE DETERMINATE

Le Neoplasie Endocrine Multiple (MEN) e altre condizioni patologiche geneticamente determinate (es. Von Hippel-Lindau -VHL, Neurofibromatosi -NF) sono condizioni caratterizzate dall’associazione di patologie endocrine e non endocrine che interessano contemporaneamente o in diversi momenti della vita uno stesso individuo o più componenti di uno stesso nucleo familiare. Tutte sono caratterizzate da un comune substrato genetico che ne determina la predisposizione.

MEN 1

La sindrome MEN1 è una rara malattia genetica, caratterizzata dalla comparsa, in varia sequenza, di iperparatiroidismo (dovuto a iperplasia delle paratiroidi), tumori ipofisari (prolattinoma, GHoma, etc.) e tumori endocrini del pancreas (gastrinomi, insulinomi e/o tumori non funzionanti). La maggior parte dei tumori endocrini pancreatici nella MEN1 sono benigni, ma quando superano i 20 mm di diametro possono comparire metastasi. La terapia è chirurgica per i tumori funzionanti (insulinomi, gastrinomi) e per i tumori non funzionanti pari o superiori a 20 mm e mirata al risparmio di tessuto ghiandolare sano, data la predisposizione genetica alla comparsa di questi tumori e la possibilità di molteplici interventi chirurgici nel tempo. I tumori non funzionanti inferiori a 20 mm, invece, possono essere mantenuti in osservazione.

TIROIDE

La tiroide è una ghiandola localizzata nella regione anteriore del collo. È deputata alla produzione degli ormoni tiroidei e della calcitonina, influenzando il metabolismo generale dell’organismo, l’accrescimento e lo sviluppo.

Le malattie di pertinenza chirurgica della tiroide sono rappresentate da:

• Nodulo singolo(cisti, adenoma, nodulo tossico o adenoma di Plummer)
• Gozzo multinodulare
• Morbo di Basedow
• Carcinoma tiroideo(papillare, follicolare, midollare e anaplastico)

Intervento chirurgico

• Tiroidectomia totale:in caso di interessamento patologico dell’intera tiroide o di carcinoma. Consiste nell’asportazione dell’intera ghiandola. L’associazione della linfoadenectomia cervicale (escissione dei linfonodi della regione anteriore e/o laterale del collo) è indicata in caso di tumori maligni con interessamento linfonodale.
• Emitiroidectomia: in presenza di un nodulo singolo o dell’interessamento da parte della malattia di un solo lobo della tiroide. Consiste nell’exeresi di metà tiroide e dell’istmo tiroideo.

PARATIROIDI

Sono piccole ghiandole, generalmente quattro, collocate posteriormente alla tiroide. Sono deputate alla produzione del paratormone (PTH) e rivestono un ruolo chiave nella regolazione del calcio nell’organismo.

L’iperproduzione di PTH (iperparatiroidismo primitivo), rappresenta la più comune malattia chirurgica delle paratiroidi e ha come conseguenza l’aumento del calcio plasmatico (ipercalcemia) e a lungo andare può portare alla compromissione di rene (calcolosi, insufficienza renale), apparato osteo-muscolare (dolore muscolare e fragilità ossea), apparato gastro-enterico (stipsi) e sistema nervoso e funzioni cognitive (debolezza, depressione, demenza).

Intervento chirurgico

• Paratiroidectomia singola: in caso di interessamento di una sola paratiroide
• Paratiroidectomia subtotale: in caso di malattia plurighiandolare

In caso di iperparatiroidismo primitivo, l’intervento chirurgico con rimozione di una o più ghiandole patologiche permette di ottenere la guarigione. Nella maggior parte di casi l’esame istologico deporrà per adenoma o iperplasia, mentre più raramente per carcinoma.